Qué es la tesamorelina
La tesamorelina es un análogo sintético de la GHRH, la señal del hipotálamo que ordena a la hipófisis liberar hormona de crecimiento (GH). Reproduce la secuencia humana de 44 residuos que el grupo de Guillemin aisló en 1982 de un tumor de páncreas que producía acromegalia [1] y le suma, en el extremo N-terminal, un grupo trans-3-hexenoílo de seis carbonos. En la literatura también aparece con su código de desarrollo, TH9507.
En el registro regulatorio figura por una sola indicación: la FDA aprobó en 2010 un medicamento de tesamorelina para reducir el exceso de grasa abdominal en adultos con VIH y lipodistrofia [2]. El catálogo la ofrece como polvo liofilizado para investigación, en viales de 10 mg y 20 mg.
Perfil molecular de la tesamorelina
| Secuencia | (3E)-hex-3-enoil-YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSRQQGESNQERGARARL-NH₂ |
|---|---|
| Longitud | 44 aminoácidos, cadena lineal |
| Modificaciones | Grupo trans-3-hexenoílo sobre la tirosina 1; leucina 44 amidada |
| Fórmula molecular | C221H366N72O67S |
| Masa molar | 5135.90 g/mol (monoisotópica, 5134.72 Da) |
| CAS | 218949-48-5 |
| PubChem CID | 16137828 |
| Clase | Análogo peptídico de GHRH (1-44), agonista del receptor de GHRH |
| Sinónimos | Tesamorelin, TH9507, GHRH (1-44) acilada |
Tres rasgos de la secuencia importan en el laboratorio. El aspartato 3 y la asparagina 8 son los sitios donde la GHRH humana se degrada en solución acuosa [3], de modo que el pH de la solución decide cuánto dura intacta. La metionina 27, único residuo con azufre y la S de la fórmula, se oxida en medio acuoso y la forma oxidada pierde buena parte de su actividad [4]. Y las seis argininas y dos lisinas, frente a cuatro residuos ácidos, le dan carga neta positiva a pH neutro.
Mecanismo de acción: el receptor de GHRH
La tesamorelina se une al receptor de GHRH, un receptor acoplado a proteína G de la familia B que se expresa sobre todo en las células somatotropas de la hipófisis anterior y que señaliza principalmente por AMP cíclico [5]. Al activarse, la proteína Gs eleva el AMP cíclico y la proteína cinasa A fosforila el factor de transcripción CREB. La cascada tiene dos salidas: la liberación de la GH almacenada en gránulos y, más despacio, la síntesis de hormona nueva, porque CREB induce a Pit-1, el factor que gobierna el gen de la GH [6].
La somatostatina actúa sobre esa misma vía en sentido contrario y reduce el AMP cíclico [6], así que la respuesta a un análogo de GHRH sigue sujeta al freno del hipotálamo y llega en pulsos, como la secreción propia [7].
La GH liberada llega al hígado, que produce IGF-1, la señal que integra la respuesta durante horas. En la hipófisis, la vía de la GHRH también regula el número de somatotropas: los ratones con el receptor inactivo tienen pocas y los que producen GHRH en exceso, demasiadas [5].
Estudios publicados por línea de investigación
La tesamorelina se ha estudiado sobre todo en personas, con ensayos aleatorizados frente a placebo. Cada línea respondió una pregunta distinta con su propio método de medida; las cifras, los efectos adversos y los límites de cada resultado están en la revisión de los estudios de tesamorelina.
Grasa visceral en adultos con VIH
Es la línea que llevó a la aprobación. El primer ensayo de fase 3 asignó a 412 personas con VIH y grasa abdominal acumulada a tesamorelina o placebo durante 26 semanas, con el cambio de grasa visceral por tomografía como variable principal y los lípidos, el IGF-1 y la imagen corporal como secundarias [8]. Su extensión volvió a sortear a quienes habían recibido el compuesto para seguir 26 semanas más o pasar a placebo [9], y el análisis conjunto con el segundo ensayo reunió a 806 participantes [10].
Grasa del hígado
Dos ensayos midieron los lípidos dentro del hígado con espectroscopia de resonancia magnética. El de 2014, con 50 personas con VIH durante seis meses, tuvo como variables principales la grasa visceral y la hepática [11]. El de 2019 reclutó a 61 personas con VIH e hígado graso, siguió la fracción de grasa hepática durante doce meses como variable principal, vigiló la glucosa como criterio de seguridad y analizó la histología del hígado [12].
Obesidad abdominal con secreción reducida de GH
Makimura y colaboradores llevaron la pregunta fuera del VIH: 60 adultos con obesidad abdominal y GH baja, durante doce meses, con la grasa visceral por tomografía y el grosor íntima-media de la carótida por ecografía, además de la proteína C reactiva y los triglicéridos [13].
Cognición en adultos mayores
Baker y colaboradores evaluaron si el eje de la GH participa en la función cerebral: 152 adultos de 55 a 87 años, 66 con deterioro cognitivo leve, durante 20 semanas y con 10 de lavado. Midieron tres compuestos cognitivos (función ejecutiva, memoria verbal y memoria visual), y añadieron una curva de tolerancia a la glucosa y la composición corporal por densitometría [14].
Secreción de GH en hombres sanos
Stanley y colaboradores midieron la fisiología del eje en 13 hombres sanos, cada uno como su propio control: muestreo frecuente de GH durante la noche antes del compuesto, a las dos semanas y dos semanas después de suspenderlo. La GH nocturna media, el área de los pulsos y la secreción basal subieron, y la captación de glucosa estimulada por insulina, medida con pinza euglucémica, no cambió de forma significativa [7].
Manejo, reconstitución y almacenamiento
El vial se guarda entre 2 y 8 °C, protegido de la luz y la humedad, como indica su etiqueta. Antes de abrirlo conviene dejar que tome la temperatura del cuarto con el tapón puesto, para que la humedad del aire no se condense sobre el polvo frío.
El diluyente es una decisión del diseño. El agua bacteriostática lleva alcohol bencílico al 0.9 %, que permite varias extracciones del mismo vial y llega a la solución final, así que el control de vehículo debe llevarlo también. El agua estéril sin conservador deja una solución más limpia para cultivo celular, con el vial como envase de un solo uso. La guía de reconstitución detalla la técnica paso a paso.
La estabilidad en solución depende del pH. En la GHRH humana, que es la misma cadena sin el grupo hexenoílo, Bongers y colaboradores midieron la mayor estabilidad entre pH 4 y 5: por debajo de 4 la cadena se corta entre el aspartato 3 y la alanina 4, por encima de 4 ese aspartato se isomeriza y, desde pH 5, la asparagina 8 se desamida más rápido. Todos los productos de degradación resultaron mucho menos potentes in vitro [3]. En otro análogo de GHRH, la forma desamidada en la posición 8 fue de 400 a 500 veces menos potente en células de hipófisis [15].
Por eso la solución se prepara cerca del momento de uso, se rotula con su fecha, se conserva entre 2 y 8 °C y, si el ensayo lo admite, se prefiere un medio ligeramente ácido a uno neutro o básico. Para pasar de masa a cantidad de sustancia, 1 mg/ml equivale a unos 0.195 mM con la masa molar de 5135.90 g/mol; la calculadora de reconstitución hace la cuenta con cualquier volumen. Cada lote sale con pureza ≥99 % por HPLC e identidad por masa exacta, y la guía cómo leer un COA explica qué demuestra cada prueba.