Qué es el retatrutide
El retatrutide, con el código de desarrollo LY3437943, es un solo péptido con actividad agonista sobre tres receptores: el del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), el del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el del glucagón [1]. Su esqueleto parte de la secuencia de la GIP, la hormona intestinal que da nombre al primero de esos receptores [2].
Viene de una línea de agonistas de incretinas que empezó con moléculas de un solo receptor, como la semaglutida, y siguió con las de dos, como la tirzepatida. El retatrutide suma el receptor de glucagón, que ninguna de las dos activa [2]. Los ensayos de fase 3 publicados en 2026, que se resumen más abajo, todavía lo describen en desarrollo clínico; el material del catálogo es un reactivo para investigación.
Perfil molecular del retatrutide
| Secuencia | Y-Aib-QGTFTSDYSI-αMeL-LDK-K*-AQ-Aib-AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH₂ |
|---|---|
| Longitud | 39 aminoácidos, con el extremo C-terminal amidado |
| Residuos no naturales | Ácido α-aminoisobutírico (Aib) en las posiciones 2 y 20 y α-metil-leucina (αMeL) en la 13 |
| Lisina 17 (K*) | Lleva en su cadena lateral un diácido graso de 20 carbonos |
| Fórmula molecular | C221H342N46O68 |
| Masa molar | 4731.34 g/mol (exacta, 4728.47 Da) |
| CAS | 2381089-83-2 |
| Código de desarrollo | LY3437943 |
| ChEMBL | CHEMBL5095485 |
| KEGG DRUG | D12430 |
| Clase | Agonista peptídico de los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón |
Secuencia y residuos modificados de ChEMBL; fórmula y masas de KEGG DRUG. PubChem no le asigna un CID de compuesto.
Los residuos no naturales cuentan en la estructura: en los tres receptores, el Aib de la posición 2 y la α-metil-leucina de la 13 forman parte de los contactos hidrofóbicos del péptido con el bolsillo de unión [2].
Mecanismo de acción del retatrutide
Los tres receptores pertenecen a la familia B1 de los receptores acoplados a proteína G y responden con AMP cíclico. Frente a cada hormona propia, el retatrutide es 8.9 veces más potente en el receptor de GIP y llega a 0.4 veces la potencia del GLP-1 en el suyo y a 0.3 veces la del glucagón [2]. El artículo que lo presentó lo describe igual: actividad equilibrada sobre los receptores de glucagón y GLP-1, y mayor sobre el de GIP [1].
Con criomicroscopía electrónica, Li y colaboradores resolvieron el retatrutide unido a cada receptor y a la proteína Gs. El péptido forma una sola hélice continua: sus residuos 1 a 13 se hunden en el núcleo transmembrana y los 14 a 30 se apoyan en el dominio extracelular y en el primer bucle extracelular. La triple actividad sale de contactos comunes con residuos que los tres receptores conservan y de ajustes propios de cada uno; en el receptor de GIP, ese bucle tiene tres prolinas, queda más suelto y obliga al péptido a enderezarse [2].
En ratones obesos, la pérdida de peso sumó dos componentes: menos ingesta, que los autores atribuyeron a los receptores de GIP y GLP-1, y más gasto energético por la activación del receptor de glucagón [1]. Esa tercera vía es la que lo separa de la tirzepatida, y la comparativa de retatrutide y tirzepatida la sigue receptor por receptor.
Estudios publicados por línea de investigación
La literatura del retatrutide es clínica casi desde el principio: el artículo que lo presentó ya incluía un ensayo en personas. Aquí se resume cada línea por su diseño y sus resultados principales; la revisión de la investigación del retatrutide, fase por fase amplía las cifras de cada ensayo.
Descubrimiento y farmacología
Coskun y colaboradores caracterizaron la molécula en células y en ratones obesos, en los que además mejoró el control de la glucosa, y la llevaron a un primer ensayo con administraciones únicas crecientes en personas. La tolerabilidad se pareció a la de otras incretinas, la farmacocinética respaldó una pauta semanal y, tras una sola administración, la reducción de peso se mantuvo hasta el día 43 [1].
Primeros datos en diabetes tipo 2
Un ensayo de fase 1b siguió durante 12 semanas a 72 adultos con diabetes tipo 2 en cuatro centros de Estados Unidos, con cinco cohortes de exposición creciente frente a placebo y a dulaglutida. La farmacocinética fue proporcional y la vida media, de unos seis días. En los tres grupos más altos bajaron la glucosa plasmática media diaria y la HbA1c, y la diferencia de peso frente a placebo llegó a casi 9 kg; los eventos más frecuentes fueron gastrointestinales [3].
Obesidad, fase 2
Jastreboff y colaboradores asignaron a 338 adultos con obesidad, o con sobrepeso y al menos una condición relacionada, a retatrutide o placebo durante 48 semanas. El desenlace principal fue el cambio de peso a las 24 semanas. A las 48, el brazo más alto había perdido en promedio el 24.2 % de su peso, frente al 2.1 % con placebo, y el 83 % de sus participantes había bajado un 15 % o más. Los eventos gastrointestinales, en su mayoría leves o moderados, crecieron con la exposición y disminuyeron con un inicio más bajo; la frecuencia cardiaca subió hasta la semana 24 y luego bajó [4].
Diabetes tipo 2, fase 2
Rosenstock y colaboradores reclutaron a 281 adultos con diabetes tipo 2 en 42 centros de Estados Unidos y compararon varios brazos de retatrutide con placebo y con dulaglutida durante 36 semanas. La HbA1c bajó hasta unos dos puntos porcentuales y el peso hasta casi un 17 %; los eventos gastrointestinales afectaron al 35 % de quienes recibieron retatrutide y al 13 % con placebo, sin hipoglucemias graves ni muertes [5]. En un subestudio de ese ensayo con 189 participantes, la densitometría midió una pérdida de masa grasa total de hasta el 26 % a las 36 semanas, frente al 4.5 % con placebo [6].
Hígado graso asociado a disfunción metabólica
Dentro del ensayo de obesidad, Sanyal y colaboradores estudiaron a 98 participantes con enfermedad hepática esteatósica y al menos un 10 % de grasa en el hígado. A las 24 semanas, esa grasa había bajado hasta un 82.4 % en términos relativos, frente a un aumento del 0.3 % con placebo, y hasta el 86 % de un brazo tenía ya un hígado con menos del 5 % de grasa, frente a ninguno con placebo. La reducción se relacionó con la del peso, la de la grasa abdominal y con mejoras en la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de los lípidos [7].
Lípidos y marcadores cardiovasculares
Dos análisis posteriores de los ensayos de fase 2 siguieron los lípidos. En el primero, el complejo ANGPTL3/8 en sangre bajó en paralelo con los triglicéridos y el colesterol LDL; en hepatocitos humanos primarios, el glucagón y el retatrutide redujeron su secreción, y un anticuerpo que bloquea el receptor de glucagón anuló ese descenso [8]. El segundo encontró en los dos ensayos menos colesterol no HDL, hasta un 26.9 %, menos apolipoproteína B y menos partículas pequeñas de LDL; en el de obesidad sin diabetes bajaron además la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la interleucina 6 [9].
Diabetes tipo 2, fase 3
El primer ensayo de fase 3 publicado probó el retatrutide como único tratamiento en 537 adultos con diabetes tipo 2 que no se controlaba con dieta y ejercicio, en 48 sitios de Estados Unidos, México e India, durante 40 semanas. La HbA1c bajó entre 1.69 y 1.94 puntos según el brazo, frente a 0.81 con placebo, y el peso entre un 11.5 % y un 15.3 %, frente a un 2.6 %. Los eventos gastrointestinales fueron leves o moderados y se atenuaron con el tiempo, y no hubo hipoglucemias graves [10].
Obesidad, fase 3
En 2,339 adultos con obesidad sin diabetes seguidos 80 semanas, el peso bajó entre un 17.6 % y un 25.0 % según el brazo, frente a un 3.9 % con placebo. El ensayo midió además el dolor en 574 participantes con artrosis de rodilla y el índice de apneas e hipopneas en 243 con apnea obstructiva del sueño, y los dos mejoraron más que con placebo; los eventos más comunes fueron gastrointestinales [11].
Obesidad con diabetes tipo 2, fase 3
Bellido y colaboradores incluyeron a 1,152 adultos con obesidad y diabetes tipo 2 en 92 centros de ocho países, también durante 80 semanas. El peso bajó entre un 11.9 % y un 18.8 %, frente a un 5.1 % con placebo. Además de los eventos gastrointestinales, la hipotensión y la disestesia fueron más frecuentes con retatrutide, y los abandonos por eventos adversos subieron en los dos brazos más altos [12].
Manejo, reconstitución y almacenamiento
El retatrutide del catálogo llega como polvo liofilizado y se guarda en refrigeración, entre 2 y 8 °C, a resguardo de la luz y de la humedad, como indica su etiqueta. Reconstituido, permanece en frío con la fecha de preparación anotada y se usa dentro del plazo que sostengan los datos del protocolo.
Con su masa molar de 4731.34 g/mol, una solución de 1 mg/ml equivale a unos 211 µM. Si el vial de 15 mg se completa a 3 ml, queda en 5 mg/ml, unos 1.06 mM. La calculadora de reconstitución resuelve cualquier otra combinación de masa y volumen.
El diluyente se escoge con el ensayo en mente. El agua bacteriostática sirve para un vial del que se harán varias extracciones y aporta alcohol bencílico, que debe entrar también en el control de vehículo; el agua estéril sin conservador deja el vial para una sola preparación. La guía de reconstitución recorre la técnica paso a paso, y la guía cómo leer un COA explica la pureza por HPLC y la comparación de la masa medida con la de la fórmula.