SS-31 en México

Las lecturas habituales son de bioenergética: consumo de oxígeno con respirometría de alta resolución, potencial de membrana mitocondrial, producción de ATP y especies reactivas de oxígeno.

En morfología, la organización de las crestas por microscopía electrónica, que es donde la reorganización de la membrana se ve directamente.

Una advertencia de método: los colorantes de potencial de membrana son catiónicos, igual que el péptido. Conviene comprobar que no compiten ni interfieren en la lectura.

La cardiolipina es un fosfolípido que en la célula sólo abunda en la membrana mitocondrial interna. Tiene carga negativa, y un péptido catiónico se asocia a ella con fuerza.

Birk y colaboradores describieron cómo el tetrapéptido reenergiza mitocondrias isquémicas a través de esa interacción ¹. Mitchell y colaboradores fueron más al fondo del mecanismo físico: el péptido se une a bicapas lipídicas y modifica la electrostática de la superficie ².

La membrana mitocondrial interna aloja la cadena respiratoria, y sus complejos se organizan sobre un entorno lipídico concreto. Modificar la electrostática de esa superficie afecta a cómo se agrupan.

Chavez y colaboradores identificaron las proteínas mitocondriales con las que interactúa SS-31 ³, el trabajo que conecta la unión al lípido con proteínas concretas de la maquinaria respiratoria.

La cardiolipina tiene una forma poco habitual: cuatro cadenas de ácido graso en lugar de las dos de un fosfolípido corriente. Esa geometría cónica es la que permite a la membrana curvarse en crestas, y también la que la hace vulnerable a la oxidación.

La cardiolipina oxidada aparece pronto en muchos modelos de daño mitocondrial, y su oxidación desorganiza las crestas donde se aloja la cadena respiratoria. Ese desorden reduce la eficiencia del transporte de electrones, y una cadena menos eficiente produce más especies reactivas de oxígeno, que a su vez oxidan más lípido.

El bucle es la razón de que este compuesto se estudie en tantos tejidos distintos. Corazón, riñón y músculo esquelético comparten poco salvo una alta densidad mitocondrial, que es la condición que hace relevante la diana.

Al diseñar un experimento conviene decidir en qué punto del bucle se mide. La oxidación del lípido, la morfología de las crestas, el consumo de oxígeno y la producción de especies reactivas son cuatro lecturas encadenadas, y una intervención puede mover unas antes que otras.

El ensayo de fase 3 aleatorizó 218 personas con miopatía mitocondrial primaria confirmada genéticamente, 109 a elamipretida subcutánea y 109 a placebo, durante 24 semanas ⁴.

No alcanzó ninguno de sus dos objetivos primarios. La diferencia en la distancia caminada en seis minutos fue de -3.2 metros (IC 95 % -18.7 a 12.3) y la de fatiga total, de -0.07 ⁴. Los autores lo clasifican como evidencia de clase I de que no mejora esas variables a 24 semanas.

La ficha técnica de la elamipretida describe un ensayo aleatorizado, doble ciego, cruzado y con placebo de 12 semanas en 12 personas de 12 años o más y más de 30 kg con síndrome de Barth confirmado genéticamente. Elamipretida no fue superior al placebo en sus objetivos primarios, la distancia caminada en seis minutos y la puntuación de fatiga total. ⁵

La fuerza de extensión de rodilla, un objetivo secundario, no aumentó durante la parte aleatorizada y sí durante la extensión abierta de 192 semanas: la mediana de cambio frente al valor basal, de 124 newtons, fue de +34 N en la semana 12 de la extensión (10 personas) y de +63 N en la semana 168 (8 personas). La aprobación acelerada descansa en esa variable intermedia y puede depender de un ensayo confirmatorio. ⁵

En cuanto a su farmacocinética, la ficha da una biodisponibilidad subcutánea absoluta cercana al 92 %, con concentraciones máximas entre 30 y 60 minutos, y una eliminación por orina como elamipretida y sus metabolitos M1 y M2. ⁵

Los residuos aromáticos son los puntos sensibles: se oxidan, y una oxidación suma dieciséis unidades de masa, que el espectro detecta con claridad.

Por eso el análisis de este compuesto mira dos cosas a la vez: que la masa corresponda a la especie intacta, y que no aparezcan las señales desplazadas que delatan material oxidado.

Un vial de 10 mg admite volúmenes pequeños sin quedarse corto: 1 ml da 10 mg/ml y 4 ml dan 2.5. Al pasar a molar hay que usar la masa de la forma química que declare el lote, porque un tetrapéptido catiónico suele venir como sal y la del catión libre da un número distinto.