Melanotan-1 vs Melanotan-2: qué cambia entre las dos moléculas
El Melanotan-1, también llamado NDP-MSH o afamelanotida, es la α-MSH de 13 aminoácidos con dos cambios: norleucina en lugar de metionina en la posición 4 y D-fenilalanina en la 7 [1]. Sawyer y colaboradores llegaron a él en 1980 al estudiar por qué la α-MSH tratada con calor y álcali duraba más: el análogo resistió las enzimas del suero y fue 26 veces más potente en adenilato ciclasa de melanoma de ratón [2].
El Melanotan-2 conserva solo el tramo 4 a 10, con los mismos dos cambios, y lo cierra con un puente lactámico entre un aspártico en la posición 5 y una lisina en la 10: Ac-Nle-ciclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ [3]. El anillo restringe la forma de la cadena; la masa baja de 1646.8 a 1024.18 g/mol.
Tabla comparativa de Melanotan-1 y Melanotan-2
| Rasgo | Melanotan-1 (afamelanotida) | Melanotan-2 (MT-II) |
|---|---|---|
| Secuencia | Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH₂ | Ac-Nle-ciclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂ |
| Forma | Lineal, 13 residuos | Cíclica, 7 residuos |
| Fórmula y masa | C78H111N21O19, 1646.8 g/mol | C50H69N15O9, 1024.18 g/mol |
| MC1R humano (unión / AMPc) | 1.2 nM / 0.5 nM | 0.57 nM / 0.20 nM |
| Estudios en personas | Ensayos aleatorizados en hombres sanos, protoporfiria eritropoyética y vitíligo | Piloto de fase I en 3 hombres y dos ensayos cruzados en disfunción eréctil |
| Medicamento con este principio activo | Scenesse (FDA, 2019) | Ninguno |
| Presentación y estado | Ficha de Melanotan-1 | Ficha de Melanotan-2 |
Los valores de MC1R son la IC50 de unión y la EC50 de AMPc medidas en el mismo sistema; en ese ensayo, la α-MSH natural marcó 6.5 y 2.0 nM.
Potencia y selectividad por receptor
En el receptor humano MC1R, el de los melanocitos, los dos análogos superan a la α-MSH: el Melanotan-1 se unió con una IC50 de 1.2 nM y activó el AMPc con una EC50 de 0.5 nM, y el Melanotan-2, con 0.57 y 0.20 nM [4]. En valores absolutos, el anillo hace al Melanotan-2 unas dos veces más potente en MC1R.
En otros receptores el orden cambia: en MC3R y MC5R humanos, el Melanotan-1 lineal tuvo más afinidad que el Melanotan-2 cíclico [3]. En un análogo cíclico de la misma familia, cambiar la D-fenilalanina 7 por fenilalanina bajó la afinidad a valores micromolares en esos receptores [3]. Los dos actúan sobre varios receptores de melanocortina. El Melanotan-1 llegó a medicamento como agonista de MC1R [10], y en los estudios del Melanotan-2 se registraron, además de pigmentación, respuestas eréctiles [5][6]. El glosario de melanocortinas resume qué hace cada receptor.
Estudios en personas
Melanotan-1: de hombres sanos a un medicamento
Levine y colaboradores compararon el Melanotan-1 con placebo en un ensayo aleatorizado y doble ciego con 28 hombres sanos de fototipos I a IV que usaron protector solar: la piel se oscureció en los dos grupos de fototipo con el análogo, con el cambio máximo entre una y tres semanas después de terminar, y no cambió con placebo [7]. En protoporfiria eritropoyética, dos ensayos con implantes subcutáneos en 74 pacientes europeos y 94 estadounidenses aumentaron el tiempo de exposición al sol sin dolor: mediana de 69.4 frente a 40.8 horas en el estudio de Estados Unidos [8]. En vitíligo no segmentario, 55 pacientes recibieron fototerapia UVB de banda estrecha sola o con implantes de afamelanotida: al día 168, la repigmentación fue de 48.6 % con la combinación y de 33.3 % con la fototerapia sola [13].
Melanotan-2: estudios pequeños de 1996 a 2000
Dorr y colaboradores hicieron un piloto de fase I en tres hombres sanos, controlado con solución salina; dos aumentaron su pigmentación en cara, parte superior del cuerpo y glúteos [5]. Después vinieron dos ensayos cruzados de diez hombres cada uno en disfunción eréctil, con respuestas eréctiles frente a placebo y náuseas más frecuentes con el análogo [6][9]. La comparativa PT-141 vs Melanotan-2 detalla esos ensayos.
Seguridad y estado regulatorio
Scenesse, el implante de afamelanotida, tiene aprobación de la FDA desde 2019 como agonista de MC1R para aumentar la exposición a la luz sin dolor en adultos con protoporfiria eritropoyética; su vida media aparente es de unas 15 horas con el implante de liberación controlada. Su ficha registra reacción en el sitio del implante en el 21 % frente al 10 % con vehículo, náuseas en el 19 % frente al 14 %, e hiperpigmentación y nevo melanocítico en el 4 % cada una [10].
Para el Melanotan-2, la FDA anota riesgo de inmunogenicidad y reportes de caso publicados de melanoma, síndrome de encefalopatía posterior reversible, toxíndrome simpaticomimético y priapismo [11]. Hay un reporte de caso de nevus eruptivos tras su uso [12], y un caso no permite calcular una incidencia. Las revisiones de Melanotan-2 y la ficha de Melanotan-1 desarrollan cada expediente.
Cómo plantear la comparación en el laboratorio
Por masa, 1 mg/ml de Melanotan-1 son unos 0.607 mM y de Melanotan-2, 0.976 mM: cada miligramo de Melanotan-2 aporta alrededor de 1.6 veces más moléculas. Una comparación de potencia se plantea a la misma molaridad, con curvas de concentración en células que expresen un solo receptor de melanocortina; para separar pigmentación de señal central, MC1R en melanocitos frente a MC4R.
Las fichas de Melanotan-1 de 10 mg y de Melanotan-2 de 10 mg muestran precio y disponibilidad. La categoría de péptidos neuroendocrinos reúne las melanocortinas del catálogo, y la calculadora de reconstitución hace la cuenta con la masa de cada vial.